Doença Niemann-Pick tipo C (NP-C)

Artigo redigido por Vanier MT, publicado no Orphanet Journal of Rare Diseases em 2010.

Objectivo

Fornecer uma actualização abrangente de dados epidemiológicos, história natural e resultados clínicos da NP-C.

Epidemiologia

A prevalência verdadeira da NP-C é difícil de calcular devido à falta de conhecimento clínico e à dificuldade de realização dos testes bioquímicos.
Foi proposta uma prevalência entre 0,66 e 0,83 por 100 000 nado-vivos em França, Reino Unido e Alemanha, entre 1988 e 2002. Contudo, obtiveram-se dados bastante diferentes em estudos realizados na Austrália (0,47/ 100 000 entre 1980-1996), Holanda (0,35/ 100 000 entre 1970-1996) e norte de Portugal (2,20/ 100 000 entre 1985 e 2003):
Os valores baixos na Austrália e Holanda podem ser devidos a um diagnóstico incompleto no ano de nascimento em muitos casos; não havia nenhum teste laboratorial específico até meio da década de 80.
Foi calculada uma incidência actualizada de 0,82/ 100 000 (quase 1/ 120 000) em França, baseada no número total de casos (n=63) diagnosticados em hospitais franceses no período compreendido entre 2000-2009 vs o número de nascimentos durante o mesmo período – possivelmente um método de cálculo mais apropriado. A inclusão de casos pré-natais de gravidezes de termo (n=11) aumenta a incidência para 0,96/ 100 000.
Estes valores devem ser considerados como estimativas mínimas, porque os fenótipos atípicos podem não ser suspeitados clinicamente e permanecer indetectáveis.
O gene NPC1 foi encontrado em 95% das famílias; o gene NPC2 foi encontrado em casos raros (em apenas 30 famílias até à data)

História clínica da doença

Sintomas sistémicos

A NP-C é uma condição neurovisceral. As manifestações viscerais (do fígado, baço, e por vezes dos pulmões), neurológicas e psiquiátricas apresentam-se em diferentes tempos, tendo também uma evolução completamente independente.
A doença sistémica, quando presente, antecede sempre o início dos sintomas neurológicos, embora os sintomas sistémicos possam estar ausentes ou diminuídos em cerca de 15% de todos os doentes, e quase em metade dos casos com início na idade adulta, no momento do diagnóstico.
Com excepção do período neonatal, a doença sistémica normalmente não é muito grave e é bem tolerada. A esplenomegalia pode variar e diminuir com o tempo. Verificou-se um envolvimento grave dos pulmões em alguns doentes, embora não seja frequente.
De salientar que a idade de início dos sintomas sistémicos não está relacionada com a idade de aparecimento da doença neurológica.

Sintomas neurológicos

Em doentes típicos, as manifestações neurológicas incluem ataxia cerebelosa, disartria, disfagia e demência progressiva. Convulsões e distonia também são frequentes, assim como os distúrbios psiquiátricos nos doentes com aparecimento tardio da doença.
A maioria dos doentes demonstra uma paralisia do olhar vertical supranuclear característica (VSGP); o reconhecimento da VSGP é bastante útil, dado este ser um dos sinais neurológicos mais precoces. Contudo, muitas vezes não é notada, pois pode manter-se uma perseguição lenta, mesmo quando a velocidade sacádica se encontra alterada.
A cataplexia (com ou sem narcolepsia), normalmente induzida pelo riso, é considerada outro sintoma específico.

Evolução da doença e prognóstico

As manifestações neurológicas podem ocorrer muitos anos ou mesmo décadas após os primeiros sintomas (sistémicos).
Contrariamente aos sintomas sistémicos, existem correlações comprovadas entre a idade de início das manifestações neurológicas e a evolução geral da doença, assim como com a sobrevivência:
Uma figura-resumo (Figura 1; Idade de aparecimento da doença neurológica vs sobrevivência) baseada em 97 casos de hospitais franceses ilustra claramente como os doentes com um aparecimento mais tardio de sintomas neurológicos têm uma sobrevivência mais elevada do que aqueles com uma apresentação mais precoce.
A idade de aparecimento dos sintomas neurológicos deve ser considerada separadamente da idade de diagnóstico, particularmente com respeito à previsão clínica do prognóstico. A Figura 4 (Idade aquando do diagnóstico vs sobrevivência) ilustra que a idade de início da doença sistémica não se encontra em grande parte relacionada com o envolvimento neurológico subsequente, e não pode ser usada como preditiva.
Tal como destacado nas guidelines publicadas para a NP-C, considera-se útil categorizar os doentes de acordo com a idade de início das manifestações neurológicas (primeira infância, infância, adolescência, idade adulta):
A Figura 2 sumariza a ocorrência (geral) de manifestações sistémicas e neurológicas ao longo do tempo, demonstrando como tal faz sentido, comparando com a forma aceite de classificação da doença baseada na idade.
Com a excepção da forma grave com aparecimento na primeira infância, a qual é considerada como distinta, os dados indicam que existe uma sobreposição (e subsequentemente um contínuo) entre estas categorias neurológicas.
Há secções separadas dedicadas a descrições da evolução ao longo do tempo e natureza das manifestações sistémicas e neurológicas por grupo de idade neurológica. Novos pontos incluídos são:
O diagnóstico completo de três doentes (com idades compreendidas entre 53-63 anos) do grupo francês, com esplenomegália isolada sem qualquer manifestação neurológica, sugere a existência de uma forma não neuronopática muito rara em adultos com NP-C.
Para além destes casos excepcionais, e de crianças com uma morte prematura, todos os doentes com NP-C acabam por desenvolver sintomas neurológicos a certa altura.
Em pelo menos um terço dos casos em adultos, o primeiro sinal de apresentação da doença é uma condição psiquiátrica, e pode permanecer isolado durante vários anos até ao início de sinais motores e cognitivos.
Os sinais psiquiátricos, observados em cerca de 45% dos doentes, são frequentemente consistentes com psicoses, embora também possam corresponder a sintomas depressivos, doença bipolar, distúrbios obsessivo-compulsivos e/ou alucinações visuais transitórias.

Mutações causadoras de doença

A base de dados de variações da doença NP-C listou 244 variações da sequência do gene NPC1 e 18 do gene NPC2 em Janeiro de 2010, embora a notificação dos laboratórios que fazem o diagnóstico não tenha sido exaustiva; o número actual de mutações NPC1 responsáveis por causar doença é mais próximo de 300.

Tratamento

Miglustato

Foi incluída uma avaliação de dados publicados que apoiam a aprovação europeia e a utilização do Miglustato no tratamento da NP-C:
São citados dados publicados do estudo 007 em adultos/ adolescentes e de estudos pediátricos, estudo de coorte retrospectivos da NP-C e estudos de caso.
Publicações recentes, nomeadamente a revisão da utilidade clínica do Miglustato e séries de casos pediátricos espanholas também são mencionadas.

Estão agora disponíveis guidelines para a abordagem de doentes com NP-C:
Resumindo, foi recomendado tratar os doentes logo aquando do início de manifestações neurológicas de qualquer tipo.
Não se encontra actualmente recomendado tratar doentes com apenas sintomas sistémicos; o Miglustato não afecta as manifestações sistémicas na NP-C.

Comentários

Esta é a primeira publicação nos últimos anos a apresentar a opinião de especialistas sobre a prevalência verdadeira da NP-C.
Foram também incluídos dados úteis para o prognóstico na idade de diagnóstico, e idade de início de manifestações neurológicas vs sobrevivência de um estudo de coorte francês de tamanho significativo.

Aceda ao documento original Vanier MT. Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:16